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肾海探骊论坛(第3期)

肾脏病蛋白尿的中西医结合诊断及治疗

蛋白尿是肾脏病常见的临床表现,不仅在短期内不易消失,而且容易反复,即使不适症状消失后,尿蛋白也可能持续存在,且尿蛋白本身具有肾毒性,是进行性肾功能减退的一种持久、独立的恶化因素,是慢性肾脏病预后不良的一种重要标志,所以减少和消除蛋白尿,是保护肾脏功能的重要措施之一。西医对于蛋白尿的治疗,用ACEI/ARB以及糖皮质激素联合免疫抑制剂,具有一定的局限性和副作用,有时难以抉择。而具有几千年实战经验的传统中医药为蛋白尿的治疗提供了新的选择和可能,不仅在降低蛋白尿中起到了重要的作用,还可减轻激素、免疫抑制剂的副作用。本期论坛特邀请国家卫健委中日友好医院李平教授,解放军总医院谢院生教授,宁夏中医医院童安荣教授,山东中医药大学附属医院郭兆安教授和北京中医药大学东直门医院刘玉宁教授、周静威教授、刘伟敬副教授等肾病领域中西医结合的专家对蛋白尿的中西医结合诊断与治疗进行深入交流。

1.蛋白尿的诊断与评估

谢院生教授指出,蛋白尿主要是由于肾小球滤过屏障结构及功能

异常以及肾小管重吸收功能受损所致的尿液蛋白质排出增多。蛋白尿既是肾损害的标志物,也是肾脏病发生发展的危险因素。如何评估蛋白尿呢?谢院生教授从现代医学的角度归纳了以下几个方面:一是要明确蛋白尿的定义和概念,若尿蛋白排泄量>150mg/24h,可诊断为蛋白尿;尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)若在30-300mg/g时,称为微量白蛋白尿;而当ACR>300mg/g,或24h尿蛋白定量>500mg/24h时,则为显性蛋白尿;成人尿蛋白定量>3.5g/24h,称为大量蛋白尿。二是要优化检查,充分了解各项相关检查的优缺点,以选择合适的检查方法对患者的病情做出正确的判断。首先,对于临床中最常用的尿常规,由于检测的样本为随机尿,容易受到尿液稀释浓缩的影响。因此要同时关注尿蛋白和尿比重(SG)值,例如当尿比重小于1.010时,表明尿液高度稀释,此时通过尿常规检测出的尿蛋白值会远低于实际值,甚至出现假阴性;相反若尿比重达到1.030或者更高,测得的尿蛋白值远高出了实际值,容易出现假阳性。因此,采用尿常规判断尿蛋白的量时,需结合尿比重,才可达到相对准确的判断。其次,尿常规的检测是通过试纸条法,其仅对白蛋白敏感,对其他蛋白成分比如免疫球蛋白、轻链等并不敏感。所以若是通过尿常规测得的尿蛋白结果与24h尿蛋白定量的结果不相符,除了考虑是否为检查误差外,还应考虑是否为非白蛋白成分的蛋白尿,比如多发性骨髓瘤引起的溢出性免疫球蛋白轻链、小分子蛋白尿,尿常规试纸检查的尿蛋白量很少,而24h尿蛋白定量很大。由于尿常规的诸多限制,临床上仅用其做初步判断,不作为诊断标准,而ACR的测量是较尿常规更为精准的一种检测方法。ACR是尿微量白蛋白与尿肌酐的比值,不受尿液稀释浓缩影响,且为定量指标,尤其适用于蛋白尿早期的诊断。但由于检测的是随机尿,不能反映患者24小时的尿蛋白情况,临床上通常将24h尿蛋白定量视为反映患者蛋白尿严重程度的“金指标”。无论是科研还是临床应用,都以此为主要诊断依据。关于一些其他尿蛋白的检测比如肌红蛋白尿、血红蛋白尿、轻链尿等,需要其他方法单独检测。三是要结合尿蛋白的量、质、持续时间和合并症,进行综合分析:①尿蛋白的量。研究显示,蛋白尿每增加1g/24h,eGFR每年减少2ml/(min•1.73m2);即尿蛋白增加,会导致肾功能下降。但并不是尿蛋白越高预后越差,如微小病变型肾病综合征出现大量蛋白尿予以激素治疗效果往往较好,其预后主要与病理有关。②尿蛋白的质。一般选择性蛋白尿治疗较容易,以白蛋白为主者预后较好,如微量白蛋白尿早期甚至可以逆转;而非选择性蛋白尿,分子量大,表明基底膜破损严重;或出现肾小管性蛋白尿,预后差。③尿蛋白的持续时间。一般新发蛋白尿相对容易治疗,而蛋白尿持续多年不愈者不易好转。④合并症情况。若患者仅为单纯蛋白尿,无其他合并症,预后相对较好;如果大量蛋白尿合并明显的血尿、或肾功能不全、或难以控制的高血压等合并症,通常预后较差。

2.蛋白尿的中医病因病机

李平教授指出,肾脏病蛋白尿的病机复杂,病程迁延难愈,且容易反复发作,其病机主要以脾肾两虚为主,临床多见脾气虚肾阴虚,而致脾肾气阴两虚证候。《素问·六节脏象论》:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”肾虚不能藏精,导致精微物质大量漏出,出现蛋白尿。《灵枢•上问》云:“中气不足,溲便为之变。”脾主升清,脾虚则不能升清而肺气不行,不能降浊则肾气独沉;脾虚也使肾不能封藏,如《医经精义》说:“脾土能制肾水,所以封藏肾气也。”因此脾虚可导致肾封藏失职,谷气下流,精微下注于膀胱出现蛋白尿。脾肾不足为蛋白尿形成之根本。李平教授还强调慢性肾脏病往往伴有情志不畅,肝失疏泄,肝气横逆犯脾,下行伤肾,以及陈以平教授提出的湿热堙塞三焦,三焦水道失调,精微失布,均为蛋白尿发生的原因之一。

郭兆安教授认为蛋白尿发生的基本病机为本虚标实,本虚者以脾肾两虚为主,标实者多见湿热与瘀血。肾不仅有藏精之功能,还具有封固之职责。肾气充沛,则封藏有权,精气得以内藏;肾气亏虚,则封藏失司,精微不固而下泄。脾生之内湿或外感湿邪,稽留体内,久郁化热,终致湿热互结。湿性为阴而重浊黏腻,难以去除,热性为阳而燔灼,湿热熏蒸,下扰肾所,导致精关开合失司;湿热壅结,三焦气化不利,肺失宣降,脾失布精,肾失封藏,开阖无权,精微物质外漏而出现蛋白尿。湿热黏滞,病势缠绵,蛋白尿长久不去,湿热未尽而蛋白尿迁延不愈或反复出现也是肾病的一大特点。另外,瘀血也是蛋白尿形成的重要病机之一。初病因实致瘀,是由水湿内停,阻滞气机,则血行不畅,瘀血乃生;湿与热合,熏蒸则血黏而稠,黏滞则血塞致瘀。瘀血既成,又可影响三焦水道之通调,而加重水湿和湿热。如《血证论》所云:“瘀血者,未尝不病水;病水者,未尝不病血。”久病因虚至瘀,气为血之帅,气虚则无力行血,阻滞成瘀,正如周学海云:“气虚不足以推血,则必有瘀。”气虚不摄,血失常道亦为瘀;肾阳不足,虚寒内生,寒性凝滞,故致瘀血内生。肾络瘀阻,血不行常道,精气外溢尿中,可见不同程度的蛋白尿,为精微下泄的表现。加之肾络瘀痹日久难消,蛋白尿等表现常反复难愈,临证可见面晦唇紫,肌肤甲错,舌暗红或有瘀斑瘀点等典型的瘀血征象。郭兆安教授还强调瘀血久阻肾络,从而络息成积,而出现肾小球硬化和肾间质纤维化之络积证,也参与了蛋白尿的形成过程。

童安荣教授认为蛋白是人体的精微物质,由脾化生,由肾封藏。引起尿蛋白的病因有先天禀赋不足,后天饮食、劳倦、感受外邪、情志内伤等因素。病机为脾虚则不能升清,谷气下流,精微下注;肾虚则封藏失司,不能固涩,精微下泄。病性为本虚标实。因此,慢性肾炎的蛋白尿,多为脾气下陷,肾气不固而致。但临证时有因他脏的虚损影响脾肾者,有因邪实壅盛影响脾肾者,应详加辨析。本虚有脾肾气虚、脾肾阳虚、脾肾气阴两虚及肝肾阴虚之分,但以肾虚为关键。标实为湿热、瘀血、水湿内停。临床辨证脾肾两虚证约占50%以上。

周静威教授强调风邪及伏邪致病说,认为风湿内扰肾关,导致肾关开阖启闭失常是发生蛋白尿不可忽视的因素。

刘伟敬副教授认为蛋白尿形成的病理过程符合中医“瘀血”理论。瘀血可由多种因素造成,其病位在“肾络”,肾络瘀阻,血不行常道,则精气外溢尿中,可见不同程度蛋白尿等精微下泄的表现。

刘玉宁教授认为蛋白尿是人体精微物质,相对于先天生殖之精而言,为后天水谷所化生之精,故其生化于脾,经脾之转输升散而上达于肺,赖肺之宣发布散,从而和调于五脏,洒陈于六腑,以养周身;五脏精气充盛,则可封藏于肾。其中肝之疏泄功能,能调畅脏腑之气机,也参于了水谷精微之生化、转输、敷布和封藏之过程。故蛋白尿发生与肺、脾、肾、肝功能失常密切相关,其中更以脾肾二脏最为关键。由于肾气亏虚,则肾之封藏失职,精关不固,精微失摄而致蛋白随尿遗出;而脾位中焦,如堤坝之居中,故有制约肾水之泛溢,固摄肾精之流失的重要作用。诚如沈金鳌的《杂病源流犀烛》云:“试观江湖河海,未有不载于土上,行于土中者。故其水得土之充气,而足为蛟龙之所潜藏……亦可知肾之蛰藏,必借土封之力。”如果脾虚则堤溃,必致水无所制而妄行,精无土封而失守,从而导致水肿和蛋白尿。又因风、湿、热、瘀扰动肾关,也可导致肾之开阖失常,封藏无权而成为蛋白尿形成的重要原因。风为六淫之首,乃百病之长,具有无孔不入,善行数变和性主开泄之特点,风邪入侵,最易窜入肾络,并以其开泄之性而直扰肾关,致使肾关开合失常而导致尿蛋白发生。湿和热是慢性肾脏病的发生、发展的关键病机。湿热一旦形成合邪,则湿得热则湿愈横,热得湿则热愈炽,从而使肾脏病之病程愈发缠绵,而病势进展增快。湿热困脾,则可影响脾升散精微,运化水湿;湿热恋肾,则肾关开阖失常,皆可导致蛋白尿的发生且不易消除。故诸多中医大家皆有“湿热不除,蛋白难消”之说。瘀血是慢性肾脏病贯穿病程始终的病机。在肾脏病发生、发展与预后上有着重要的作用。肾脏病的瘀血证是指肾络中之“血涩而有止”或络脉破损,血溢络外,凝结不散,从而内阻络道,外压络体,以致肾络瘀痹,肾关开阖失常而出现尿蛋白。临床上风湿热瘀混居络中,相互搏结,致使病情迁延,蛋白尿持久难消。

3.蛋白尿的治疗

谢院生教授认为,西医治疗蛋白尿首当找准病因精准施治,若为生理性蛋白尿,则祛除诱因,规范生活方式及合理饮食即可。而若是病理性蛋白尿,则需具体问题具体分析。若怀疑肾小球肾炎,急性肾小球肾炎常有自限性,休息和对症治疗为主。急进性肾小球肾炎需要明确其病理类型,确定适当的强化治疗和对症治疗。若为慢性肾小球肾炎,如果没有肾动脉狭窄和严重的肾功能异常,常常使用ACEI或ARB作为基础治疗,减轻蛋白尿、延缓肾功能恶化。若是表现为肾病综合征的患者,根据其病理类型,是否具有自限性的可能,对激素及免疫抑制剂是否敏感以及感染、消化道出血、血栓形成等并发症的防治都是用药考虑的重点。而对于继发性肾损害,比如狼疮性肾炎和糖尿病肾病,则都是以治疗原发病,防止发生和加重肾脏病变,改善预后为主要治疗目的,蛋白尿在其中仅作为一个加速肾脏病变的危险因素。若为遗传性肾脏疾病有蛋白尿的表现,要在基因诊断及病理类型的基础上,寻找治疗对策,避免误诊误治。同时谢院生教授认为,在临床中,病理检查及详细询问病史十分重要,注意患者是否存在多重病因导致蛋白尿发生的可能,影响因素复杂时需谨慎排除,找到真正引起蛋白尿的病因,从而有针对性地治疗,合理用药的前提是正确诊断,这时就必须强调确定病理类型的重要性。对于疗效差的患者还要考虑进行基因检测,找到真正的病因。其次还要权衡利弊因人制宜,要找到不同患者的真正诉求,从而有目的性地进行治疗。对于蛋白尿患者,并非蛋白尿越多,病情越严重,需结合患者的年龄、合并症等综合选择治疗方案。如对于年轻的患者,由于持续的蛋白尿会使肾功能逐渐下降,故需积极治疗,但如果是肿瘤患者、老年患者以及预期寿命有限的患者则以改善生活质量为主,不以减少蛋白尿为首要治疗目的。

中医药在蛋白尿的治疗方面具有其独特的优势,此次论坛中的诸位专家结合自己的临床经验针对蛋白尿的中医治疗提出了治疗思路与方法。

李平教授认为,以脾肾亏虚为主的蛋白尿,多以参芪地黄汤为临床常用方剂,常用中药为生黄芪、生地、太子参等以补肾健脾。对于脾气虚偏重病人,常用参苓白术散健脾益气;脾虚生湿化痰的病人,常用香砂六君子加减以益气健脾,化湿袪痰。湿气偏重者,常选用三仁汤宣畅气机,以收气行湿化之功。中成药益肾化湿颗粒补脾升阳,清利湿热,可用于脾虚湿重的蛋白尿患者。此外,李教授潜心研究柴苓汤(小柴胡汤和五苓散的合方),发现小柴胡汤对于肝郁夹湿的蛋白尿患者有显著疗效。指出现代药理研究证实,柴胡及其活性成分柴胡皂苷-d具有类固醇激素样作用,有降低蛋白尿的效果。

童安荣教授认为慢性肾炎蛋白尿的病理证型不是静止不变的,而是始终处在不断的变化之中。在围绕主证确立治则、治法、主方、主药之后,还需把握疾病的发生、发展、量变、质变规律,根据不同阶段病性虚实程度、病位而进行方剂药物的加减和剂量的调整。在治疗过程中不可拘泥一法一方,而是观察动态变化,灵活施治。同证同方,但因兼证不同,而加减各异。同一证型的慢性肾炎蛋白尿,在用同一主方治疗时,因患者的兼证不同而加减各异。如辨证属脾肾气阴两虚而用参芪地黄汤时,兼有咽痛者,加桔梗、甘草、忍冬藤;兼失眠者加夜交藤、炒枣仁、远志;兼肝阴虚两目干涩、视物不清者加当归、枸杞子、白芍、菊花;阳亢头昏者加生石决明、草决明;头晕耳鸣者加磁石、蝉蜕、五味子;兼有头痛者加藁本、蔓荆子;兼水湿者加牛膝、车前子;兼镜下血尿者加白茅根、益母草;兼血瘀者加泽兰、丹参;兼腰膝酸软者加桑寄生、牛膝;蛋白尿明显者加焦山楂、苏叶,甚则加芡实、金樱子、莲须等。同时要根据五行生克制化原理,在辨证治疗脾虚证时,要佐以四逆散疏肝;在辨证治疗肾虚证疗效不理想时,要适度佐以竹叶或石膏清心。

郭兆安教授强调对脾虚湿胜的病人,常选用羌活,肉豆蔻中药健脾除湿;对于脾肾两虚的患者,常选用四君子汤合六味地黄丸补益脾肾,并自拟培土固堤汤治疗蛋白尿收到较好的临床疗效;对于肾络瘀阻者,郭教授强调要益气通络,活血消积;郭教授还强调,络脉以通为用,导致络脉不通的原因有多种,瘀血阻络是其原因之一,因此活血可以通络,但通络之法不限于活血,活血与通络概念有重叠之处,又不完全一致。

周静威教授强调古为今用,中西医结合的理念,且大部分肾病性蛋白尿的产生与免疫调节异常相关,蛋白尿要从风、伏邪论治。他结合风湿免疫病的治疗思路及现代药理研究,介绍了雷公藤、穿山龙、青风藤、青蒿和白芍等药物在蛋白尿治疗上的应用经验。周静威教授指出:雷公藤是中西医均认可的药物,临床使用有较强的抗炎作用,并且具有免疫调节的功能,对免疫介导的肾小球疾病可发挥抗炎和免疫调节的双重作用,如雷公藤治疗膜性肾病有较好疗效,但由于其存在肝损害及生殖抑制可能,而使其临床应用受到限制,因此,周教授指出,探索雷公藤减毒的基础及临床研究势在必行。穿山龙的现代药理研究发现有类固醇样作用,用量应大于30g,用于肾炎初期存在激素禁忌症者,或在激素减量时伴随使用,可减少蛋白尿或防止尿蛋白复发。周教授同时提出中药青蒿在治疗蛋白尿中能发挥较好的作用,其善清热且透邪外出,现代药理研究青蒿萃取物青蒿素就有明确的抗疟及免疫调节作用。

刘伟敬副教授研究发现咸寒入肾、气阴双补之蝉花可降低糖尿病肾脏病患者的蛋白尿。以蝉花、黄芪为君药组成金蝉益肾通络方,临床研究证实其可明显减少糖尿病肾脏病患者尿微量白蛋白。并提出破血逐瘀通络药物的全蝎和水蛭联合运用在治疗瘀象偏重的蛋白尿患者时也具有很好的疗效。

刘玉宁教授在临床上提出运用收散法治疗蛋白尿。所谓收是收敛止涩,散是发散疏利,二者相反相成,可以协同奏功。刘教授认为收散法是针对肾脏病脾肾亏虚,精关不固,精微失摄和风、湿、热、瘀扰动肾关,肾失封藏的基本病机提出的治疗方法。其临床表现主要是蛋白尿时轻时重,经久不消。病理机制涉及虚、实两个方面,即脾肾亏虚,肾关失于固摄,精微物质流失和邪扰肾关,开阖失职,精微物质失于封藏,二者可出现在同一病人的同一病程阶段中,当此之时,单以收敛止涩法以从虚治,则有闭门留寇之虞;若以发散疏利法以从实治,则因伐邪伤正而犯虚虚之戒。从而导致蛋白尿的治疗陷入越塞越流,或越泄越遗的境地。故刘教授首倡以固肾涩精之收法联合发散疏利之散法治疗蛋白尿,意在收散结合,相反相成。在运用收散法治疗蛋白尿时,刘教授强调二法的运用要注意分清主次。一般说来,对于病程长而虚多实少者以收为主而散为次,病程短而实多虚少者,以散为主而收为次;久病精关不固而若新感风湿热邪,治当以散为主,兼以收法。若病久而邪少虚多,或虽有小邪恋滞伏留,但以脾肾亏虚,精关不固为主者,治当以收为主,兼用散法。刘教授认为蛋白尿发生的根本原因责之于肾失封藏,其病位在肾,故从肾论治理当必然。然而,对于蛋白尿的治疗还要以补脾为要务,以收土封肾藏之功,刘教授临床用药最喜用黄芪且用量较大,常在30至120克,甚至可用至150克以上。他认为黄芪色黄味甘性温,为补脾之佳品,益气之良药。脾得健则升清于上,运湿于中,水精四布,清升浊降,自无湿邪内聚,精微外泄之虞。如临床上如独用黄芪恐收关止遗不及者,可伍以芡实,该药味甘涩,性平,既长于补脾封关,又直入于肾以收关涩精。如《本草求真》所云:“芡实如何补脾,以其味甘之故;芡实如何固肾,以其味涩之故。惟其味甘补脾,故能利湿,而泄泻腹痛可治;惟其味涩固肾,故能闭气,而使遗带小便不禁皆愈。”与黄芪相须而用,从而脾肾同治,以收土封肾藏之效。在运用发散疏利法时,刘教授提出要以治疗湿、瘀为重中之重。他认为风、湿、热、瘀四者之中,风、热皆为无形之邪,如不与有形之湿、瘀相结合,则辛可散,凉宜清,应无留滞之虞;而湿、瘀之邪皆为有形之邪,二者互相攀援,胶着难解,从而成为蛋白尿缠绵不消的关键。故刘教授主张通过攻治湿、瘀有形之邪,则无形之风、热之邪无所依附,故可散之、清之。刘教授在临床上祛湿最常用三仁汤,方中以杏仁开上,白豆蔻畅中,薏苡仁导下以绝三焦之湿;治瘀者喜用川芎、桃仁、红花、水蛭、虻虫等。尤其喜用水蛭、虻虫等虫类活血化瘀药物,可深入到肾络之中,以深搜细剔络中伏藏隐匿之湿、瘀之邪。同时,刘教授强调重治湿、瘀,并非风、热的治疗无关紧要,意在分清主次,在治疗上有所侧重。

本次论坛,专家们针对肾脏病蛋白尿的诊断和中西医治疗思路和方法进行深入地交流和探讨。在蛋白尿的诊断上要思路清晰。在西医学的治疗上重视辨病识因,权衡患者年龄、合并症等多方面情况,慎重选择激素、免疫抑制剂等治疗手段,并重视这些治疗药物所带来的副作用,认真评估治疗用药所带来的获益和风险。从中医学的角度,专家们强调本虚标实、虚实互见是肾脏病蛋白尿的重要病机。本虚是以脾肾亏虚为重要内容,标实证则涉及风、湿、热、瘀等多个方面。临床上要紧扣虚实夹杂之病机,分清虚实之主次,标本兼治,恰当用药。本次论坛专家们各抒己见,为临床肾脏病蛋白尿的诊断和治疗提供了弥足珍贵、可资借鉴的经验。

作者简介:

1. 李平,主任医师,教授,博士生导师,国家卫健委中日友好医院临床医学研究所所长。

2. 谢院生,主任医师,教授,博士生导师,中国人民解放军总医院全军肾脏病研究所副所长。

3. 童安荣,主任医师,研究生导师,宁夏中医医院副院长。

4. 郭兆安,主任医师,教授,研究生导师,山东中医药大学附属医院资深专家。

6. 周静威,主任医师,博士研究生导师,北京中医药大学东直门医院肾内科1病区主任。

通讯作者简介

1. 刘玉宁,主任医师,博士生导师, 北京中医药大学肾脏病研究所副所长,北京中医药大学东直门医院肾内科学术带头人。

2. 方敬爱,主任医师,教授,研究生导师,《中国中西医结合肾病杂志》常务副主编兼社长,.山西医科大学第一医院肾内科主任。

3.刘伟敬,副主任医师,副研究员,博士生导师,北京中医药大学肾病研究所主任,北京中医药大学东直门医院教育部重点实验主任。